Илсира относится к группе ингибиторов интерлейкина-6 и является оригинальной разработкой компании «Биокад». Полный цикл производства препарата осуществляется на территории РФ. Вопрос по включению препарата в клинические рекомендации для лечения пациентов с ревматоидным артритом был рассмотрен на совещании профильной комиссии экспертного совета Минздрава РФ.
«На сегодняшний день обеспеченность пациентов с ревматоидным артритом генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) не превышает 5,6%. Илсира – оригинальный препарат, который при своевременном назначении призван приостановить прогрессирование ревматоидного артрита и избежать инвалидизации», – отметил заместитель гендиректора по маркетингу, продажам и доступу на рынок биотехнологической компании Дмитрий Сивокоз.
Клинические испытания (КИ) левилимаба для пациентов с ревматоидным артритом начались в 2016 году. В период с ноября 2019 года по январь 2021 года была проведена III фаза оценки эффективности и безопасности двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного КИ (СОЛАР). Исследование проводили на базе 21 медцентра в России и Белоруссии с участием 154 человек.
Отмечается, что проведенное исследование подтвердило более высокую эффективность комбинации левилимаба с метотрексатом по сравнению с плацебо и метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, резистентным к метотрексату. Нежелательные явления были зарегистрированы у 5% пациентов, получавших левилимаб. Среди них – повышение холестерина (19%), снижение количества лимфоцитов (9%), повышение билирубина в крови (11%), повышение уровня триглицеридов в крови (9%).
По данным компании, в России от ревматоидного артрита могут страдать от 800 тысяч до 1 млн человек. В частности, в 2019 году было зарегистрировано 319,7 тысячи больных (274,3 на 100 тысяч), что на 3% больше, чем в 2018 году: 309,1 тысячи больных (264,8 на 100 тысяч).
Левилимаб входит в рекомендации Минздрава РФ по лечению, диагностике и профилактике коронавирусной инфекции. Препарат был зарегистрирован по ускоренной схеме, по показанию острого респираторного дистресс-синдрома с повышенным высвобождением цитокинов. В октябре левилимаб включили в перечень ЖНВЛП, тогда же была установлена предельная отпускная цена на Илсиру на уровне 47,5 тысячи рублей без НДС и оптовых и розничных надбавок. За 2020 год продажи левилимаба, по данным Headway Company, составили 1,4 млрд рублей.
«Биокад» – отечественная фармацевтическая компания, занимающаяся разработкой и производством препаратов для терапии онкологических, аутоиммунных, инфекционных и других заболеваний. По данным СПАРК-Интерфакс, ЗАО «Биокад» зарегистрировано в 2021 году в Санкт-Петербурге. Выручка компании в 2020 году составила 33,3 млрд рублей, чистая прибыль – 12,2 млрд рублей.
Американские ученые научили Lactobacillus reuteri синтезировать блокатор калиевых каналов лимфоцитов, который способен снижать пролиферацию эффекторных T-клеток памяти и, как следствие, воспаление. Как сообщается в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, ежедневный пероральный прием ГМ-пробиотика значительно уменьшил клинические проявления ревматоидного артрита у крыс.
Биологические препараты — широкая группа лекарств, которая часто применяется для лечения онкологических и метаболических заболеваний, а также хронических воспалительных заболеваний соединительной ткани. Основной преградой для их широкого распространения остается способ введения в организм. Все они вводятся парентерально, с помощью инъекций, что значительно снижает приверженность лечению пациентов, которым такие препараты прописывают часто пожизненно, как, например, при ревматоидном артрите.
Современные методы лечения ревматоидного артрита включают стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты и модификаторы иммунного ответа — антитела, нацеленные на цитокины и их рецепторы. Такой подход эффективен для снижения воспаления и уменьшения боли, однако он слабо связан с непосредственным патогенезом ревматоидного артрита и повышает вероятность инфекций и онкологических заболеваний. Кроме того, биологические препараты могут быть иммуногенными и стимулировать выработку нейтрализующих антител после повторного введения препарата.
У пациентов с ревматоидным артритом в соединительной ткани суставов обнаруживается большое количество эффекторных T-клеток памяти, ответственных за воспаление. В состоянии покоя эти клетки экспрессируют низкие уровни калиевого канала Kv1.3. Он регулирует потенциал плазматической мембраны и гомеостаз кальция — одного из основных активаторов Т-лимфоцитов. При активации эффекторной T-клетки памяти резко увеличичвается экспрессия Kv1.3, что ведет к повышению уровня кальция в клетке и запуску процесса воспаления.
Белковую молекулу ShK-186 считают мощным и селективным пептидным блокатором Kv1.3. Его успели протестировать на крысах, нечеловеческих приматах, здоровых добровольцах и пациентах с аутоиммунным заболеванием. В испытаниях он показал значимый терапевтический эффект и удовлетворительный профиль безопасности.
Кристин Битон (Christine Beeton) с коллегами из Медицинского колледжа Бейлора модифицировали пробиотическую бактерию Lactobacillus reuteri так, чтобы она синтезировала молекулу, схожую с ShK-186 — ShK-235. Бактерия показывала высокую экспрессию молекулы in vitro, в связи с чем ученые решили провести эксперимент in vivo.
Сначала ученые проверили, может ли молекула ShK-235 проникать из просвета кишки в кровоток здоровых крыс и крыс с моделью ревматоидного артрита. Для этого они однократно давали крысам пробиотик Lactobacillus reuteri (LrS235) в дозе 10 9 колониеобразующих единиц и спустя шесть часов проверяли способность их плазмы крови блокировать каналы Kv1.3. Сыворотки от крыс, которым вводили пробиотик снижали интенсивность токов Kv1.3 на 37 процентов, тогда как сыворотки от крыс, которым вводили капсулу с желатином (контроль), не влияли на токи в Kv1.3.
Затем исследователи оценили, насколько введение капсул с модифицированными Lactobacillus reuteri способно снизить реакцию гиперчувствительности замедленного типа в ухе крыс — модели хронического воспаления. Как и ожидалось, пероральный прием пробиотика и инъекция ShK-235 снизили площадь воспаления на 30 и 58 процентов соответственно. При этом прием капсул с нативным ShK-235 не влиял на воспаление.
Также ученые проверили эффективность перорального приема модифицированного пробиотика в модели тяжелого ревматоидного артрита у крыс. Им вводили один из четырех препаратов: инъекционное плацебо, инъекционный ShK-235, капсулы с модифицированными бактериями или капсулы с плацебо. Введение капсул с плацебо не повлияло на общую тяжесть заболевания. Инъекция синтетического ShK-235 снизила средний балл тяжести артрита почти на 60 процентов, а прием капсул с ГМ-бактериями снизил средний балл тяжести артрита на 84 процента по сравнению с контрольной группой.
Гистологическое исследование тканей суставов мышей, получавших плацебо, выявило сильную деградацию и эрозию хряща, образование паннуса и разрастание синовиальных тканей. У мышей, получавших инъекции ShK-235 или капсулы с ГМ-бактериями, гистологическая картина была сходна с гистологической картиной здоровых мышей. На компьютерной томографии задних конечностей наблюдались значительные эрозии костей у крыс, получавших плацебо. У крыс из экспериментальной группы кости оказались более сохранны.
Ученые не обнаружили признаков иммунных реакций на белок ShK-235, вырабатываемый ГМ-бактериями. Таким образом, как считают исследователи, такой способ доставки лекарств следует как можно скорее опробовать на людях, поскольку он может решить сразу две проблемы — повысить приверженность пациентов к лечению и обойти иммунный контроль организма.
Исследователи давно пытаются «приручить» бактерии, чтобы использовать их в качестве доставщика лекарств. Они даже научили их реагировать на окружающую температуру, чтобы экспрессия необходимых лекарственных молекул начиналась в нужной части желудочно-кишечного тракта.
Препарат «Компларейт» российской биотехнологической компании «Генериум» начал проходить процедуру регистрации, следует из данных госреестра лекарственных средств. Лекарство имеет международное непатентованное название тоцилизумаб. Такой препарат показан для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита и коронавирусной инфекции.
В его основе — моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Тоцилизумаб препятствует различным воспалительным процессам. Поэтому он рекомендован для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов, для которых особенно велик риск осложнений.
Оригинальный препарат тоцилизумаба разработала международная компания «Рош». Он выпускается под торговым названием «Актемра». В России его патент будет действовать до апреля 2024 года.
Отечественный аналог тоцилизумаба в 2022 году прошел первую фазу сравнительного исследования с «Актемрой», подтвердившего его безопасность у здоровых добровольцев. Также сравнивалась фармакокинетика обоих препаратов — химические и биологические процессы в организме.
Как следует из данных реестра, выпускать российский препарат планируется на двух производственных площадках – в в Зеленограде и Владимирской области. Лекарство будет изготавливаться в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий, дозировка 20 мг/мл, 2 г.
В июле «Генериум» также зарегистрировал собственную вакцину от COVID-19 в виде спрея для носа. Препарат получил название «Салнавак».
В России наблюдается острый дефицит импортных лекарств для больных ревматическими заболеваниями, в частности раствора метотрексата, внесенного правительством в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Этот препарат постоянно принимает 2–2,5 млн человек, а перерыв в лечении может привести к серьезным обострениям, сообщили «Ведомостям» в российской ревматологической ассоциации «Надежда».
С начала августа 2021 г. пациенты с ревматологическими заболеваниями во всех российских регионах не могут найти в аптеках раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве» швейцарской компании Sandoz (дивизион группы Novartis), сообщила вице-президент ассоциации «Надежда» Полина Пчельникова. Sandoz является крупнейшим поставщиком метотрексата на российский рынок. Всего за семь месяцев 2021 г. фармкомпании поставили 2,2 млн упаковок раствора, 48% из них отгрузила Sandoz, следует из данных RNC Pharma.
Мать ребенка с ювенильным артритом за последние несколько недель была вынуждена «собирать препарат поштучно» в аптеках трех разных городов – в Самаре, Тольятти и Ульяновске, утверждает Пчельникова. Пациенты с артритами должны принимать метотрексат пожизненно один раз в неделю, поясняет она.
Пациенты с ревматологическими заболеваниями сталкиваются с дефицитом лекарств в том числе из-за пандемии коронавируса, поскольку необходимые им препараты также используются для лечения ковида. В этом и прошлом году наблюдался дефицит азатиоприна, микофенолата мофетила, гидроксихлорохина и метилпреднизолона из-за включения их во временные рекомендации Минздрава по лечению ковида, рассказала Пчельникова: «Нехватка тоцилизумаба, используемого в терапии тяжелых форм ковида, наблюдается и сейчас».
2-2,5 млн человек
в России постоянно принимают раствор метотрексата
За время отсутствия препарата у больных могут случиться обострения с возможным поражением легких, сердца, печени, утверждает Пчельникова, в том числе осложнения из-за ковида. В Минздраве, Росздравнадзоре и Минпромторге не ответили на вопрос, достаточно ли имеющегося метотрексата для удовлетворения нужд всех пациентов.
В ответ на письмо ревматологической ассоциации в Sandoz руководитель департамента по корпоративным коммуникациям российского офиса Александр Алексеев подтвердил отсутствие раствора для инъекций «Метотрексат-Эбеве» на российских складах и пообещал, что компания восстановит поставки с октября 2021 г. из Австрии. Sandoz объясняет проблемы с отгрузками необходимостью внесения изменений в упаковку в связи со сменой формы собственности австрийского завода. В разговоре с «Ведомостями» Алексеев добавил, что компания выполнит в полном объеме все действующие контрактные обязательства перед дистрибуторами в России, чтобы препараты оказались в аптеках и больницах.
В июле – августе раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве» во флаконах в дозировке 5 мл отсутствовал на маркетплейсе «Здравсити» (3-е место в рейтинге сервисов дистанционного заказа DSM Group по обороту продаж в 2020 г.), рассказал коммерческий директор дистрибутора «Центр внедрения «Протек» Борис Попов. Сейчас на площадке есть только препарат в предварительно заполненных шприцах. Представители других крупных дистрибуторов («Пульс», «Катрен», «Р-фарм» и «Фармкомплект») не ответили, продолжаются ли отгрузки метотрексата.
Препарат по-прежнему продают дистрибуторы «Пульс», «Катрен», «Авеста фармацевтика» и «Гранд капитал», говорит собеседник в «Аптечной сети 36,6».
У препарата Sandoz есть аналоги от немецкой Medac GMBH (19% от общего объема поставок раствора метотрексата), румынской Rompharm Company (9%), а также российских «Фармпотребсоюза» (8%), «Фармасинтеза» (8%), РОНЦ им. Блохина (3%) и «Верофарма» (0,6%). В этих фармкомпаниях не ответили на вопросы «Ведомостей» о возможности увеличения объемов поставок.
Израильская компания Teva по экономическим соображениям уже перестала поставлять препарат метотрексат в Россию и продает оставшиеся на складах остатки, сказал представитель компании. В июле ФАС не согласовала предельную отпускную цену на раствор «Метотрексат-Тева». Директор по развитию RNC Pharma Николай Беспалов уточнил: «Teva не отгружала препарат с ноября 2020 г.».
Представитель ФАС отметил, что в России, помимо Sandoz и Teva, еще шесть компаний могут производить или продавать метотрексат, все препараты имеют одинаковые характеристики и показания к применению. Для большинства форм выпуска раствора метотрексата рисков дефицита не ожидается, добавил представитель ведомства.
Беспалов считает, что на основании предварительного экспресс-анализа нельзя говорить о дефиците препарата. Однако, если существующие аналоги переносятся пациентами хуже иностранных, надо разобраться в причинах. Проблемы могут быть с качеством сырья или соблюдением технологии производства, считает эксперт.
В России по-прежнему нет прозрачной процедуры, позволяющей корректировать цены на жизненно важные лекарства, регулируемые государством при повышении себестоимости, отмечает Беспалов: «Инструмент понятного регулирования цен нужен рынку, чтобы не допускать исчезновения лекарств и дефицита».
В ФАС уверены, что текущая система ценообразования работает, сказал представитель ведомства: «Это не позволяет производителям завышать цены на жизненно важные препараты, но при этом сохраняет рентабельность производства и поставок».
Новое исследование показало, что существующее лекарство от артрита может эффективно омолаживать стволовые клетки крови, имитируя процедуру переливания «молодой крови».
Это лекарство уже используется для лечения артрита, однако оно способно на большее.
Проведенные ранее эксперимент ученых показали, что переливание крови от молодых мышей пожилым улучшает когнитивные способности последних, повышает продолжительность жизни и отдаляет возникновение возрастных заболеваний. Теперь ученые нашли способ обеспечить все эти преимущества для здоровья без процедуры переливания — при помощи существующего лекарства от артрита.
Омолаживающее лекарство
Клетки крови вырабатываются стволовыми клетками, расположенными в костном мозге, поэтому исследователи начали с изучения окружающей среды, или «ниши», в которой существуют эти стволовые клетки, и того, как она меняется во время старения у мышей. Они обнаружили, что со временем ниша ухудшается и становится перегруженной воспалением, что заставляет стволовые клетки крови хуже работать.
В своей работе ученые определили, что один конкретный воспалительный сигнал, называемый IL-1B, является критическим фактором повреждения стволовых клеток крови. И поскольку этот сигнал уже вовлечен в другие воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, уже широко используются препараты, которые борются с ним.
Поэтому исследователи использовали лекарство от артрита под названием анакинра для блокирования IL-1B у пожилых мышей и обнаружили, что стволовые клетки крови вернулись в более молодое и здоровое состояние. Это помогло улучшить состояние ниши, функцию стволовых клеток крови и регенерацию клеток крови. Лечение работало еще лучше, когда препарат вводили на протяжении всей жизни мышей, а не только тогда, когда они уже были старыми.
Конечно, результаты этого исследования на животных пока рано переносить на людей. Но команда с оптимизмом смотрит на то, что клинические испытания препарата от артрита на людях в новом качестве могут состояться очень скоро.
Британский производитель лекарств GSK заявил, что не будет подавать в регулирующие органы заявку на экспериментальное лечение ревматоидного артрита (РА) средней и тяжелой степени после того, как препарат не достиг ключевой цели в исследовании.
В последнем исследовании препарат на основе антител Otilimab не оказал существенного влияния на уменьшение отека и болезненности суставов, чтобы облегчить движение у пациентов, которые ранее не реагировали на другие формы лечения, пишет Reuters.
«Продемонстрированная ограниченная эффективность не поддерживает подходящее соотношение пользы и риска для Otilimab в качестве потенциального средства для лечения ревматоидного артрита», – говорится в заявлении компании.
FDA ранее одобрило применение вакцины GSK для предотвращения коклюша у младенцев.
